第745章 有依据的方向
  病例阅读需要一些时间，但帕斯卡尔博士看的却比孙立恩预计的要快不少。过了大概二十分钟，病例只看到一半的帕斯卡尔博士放下了手里的东西，皱着眉头问道，“这个病人……有点奇怪。”
  “当然怪了。”孙立恩点了点头，“两次活检没有查出任何有价值的东西，这本身就很不寻常——采样可是直接从影像上显示的占位区采的。”
  “这些占位区域，不一定就是真正的占位。”帕斯卡尔博士朝着孙立恩扬了扬自己手里的病例，“炎症也有可能在mri里表现为低信号区。”
  “炎症？”孙立恩皱起了眉头，“你是觉得……这可能是……某种自免疾病？”
  帕斯卡尔博士摊了摊手，“这种问题，你去问肿瘤医生，他会说这是多发胶质瘤；你去问遗传病医生，他会告诉你这是某种鬼才知道名字的遗传疾病。我以前确实见过症状有些类似的病人。所以你今天来问我，我当然会觉得这个可能是自身免疫系统疾病——我们怎么说并不重要，重要的是，你应该怎么去验证我们的说法。”他盯着孙立恩认真道，“我们只能提供想法，辨别和验证这些想法是你的工作。”
  孙立恩还在努力吸收消化帕斯卡尔博士的回答，而老帕则继续往下说道，“从病变的区域分析，这些占位基本都是紧挨着侧脑室和主要血管周围的。而下面的这些脊柱索条状影，我倒是有些别的看法。”
  影像学检查的报告上确实提到了多发低信号影。而这个低信号影则被影像科的医生们解读为“占位病变”。但，帕斯卡尔博士却对此有不同看法。
  “mri上的低信号影一般都出现在水分明显高于其他组织的地方。”他对孙立恩解释道，“活检也说了，镜下显示间质略水肿——这也能用来解释低信号的来源。”
  孙立恩又看了一眼病例，然后摇起了头，“如果是间质性脑水肿，那它的影像学特征应该表现为脑室周围边界清晰的条状影——这和多发低信号的现有影像学证据不符。而且远海医院已经给患儿做过了侧脑室引流，如果是间质性脑水肿导致的病变，她的病情在侧脑室引流之后至少应该稳定下来，而不是进一步恶化。”
  “我只是说这些区域可能是水肿，但不一定就是间质性脑水肿。”帕斯卡尔博士摇了摇头，“我有一个比较大胆的设想——不过你先等等。”他低下头，又开始翻起了前面的病例，并且还用自己口袋里的笔在上面开始勾勾画画。很快，他就完成了自己的标记工作然后说道，“患儿在第一次入院后接受了连续六天的激素冲击治疗，但是治疗效果不佳。”
  这一条孙立恩是知道的，他点了点头，“然后呢？”
  “随后医院给患儿进行了第一次aqp4抗体检测，检测结果为阴性。”帕斯卡尔博士继续低着头念道，“一个月之后，患儿出院。在过了两周后，他们转入到另一家医院开始治疗——新的医院也采取了差不多的策略，激素冲击。”
  这些医院的医生逻辑和帕斯卡尔博士的假设其实差不多，他们都认为这些低信号区不见得就真的是肿瘤，而更有可能是无菌性炎症反应。因此，首先被采取的治疗方案就是激素冲击治疗。只不过两家医院采取了不同的激素类药物和服用计量而已。
  “第三家，第四家……甚至连首都的同协医院也采用了激素冲击的治疗方案。”帕斯卡尔博士摇着头说道，“但是都做了无用功。”
  这听起来像是对之前治疗的单纯描述而已。孙立恩皱着眉头想了想，也没发现这里面能有什么问题。
  “他们都犯了一个错误——先试图控制病情，然后再完善相关检查。”帕斯卡尔博士摇头道，“激素冲击治疗下，首先影响的就是apq4抗体。”他看着孙立恩认真道，“我觉得，至少不能这么轻易的排除nmo。”
  视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisoptica，nmo），是整个治疗过程中一开始就被排除掉的一个怀疑目标。原因也很简单——多家医院都为唐敏进行了相关检测，而其中apq4抗体的检查始终呈阴性。
  “抗体阴性，不代表她就没有nmo。”面对孙立恩的提问，帕斯卡尔博士只是简单的摇了摇头道，“有一些nmo患者会在接受了激素冲击之后出现aqp4抗体假阴性。而这些人……”他忽然露出了一个有些神秘的笑容，“他们还有一个共同特点。”
  “他们都对激素冲击治疗表现不敏感？”孙立恩顺着帕斯卡尔博士的思路猜了下去，然后得到了肯定的答复。
  “对于这样对患者，采用血浆置换的效果会好很多。”帕斯卡尔博士一边点头，一边把病历递了回来，“我觉得，如果要排除掉nmo，那至少应该做两次血浆置换看看效果。”
  孙立恩迟疑了一会后，把帕斯卡尔博士递过来的病例放在了一旁。“这个事儿……我觉得还是有点不对劲。”
  视神经脊髓炎谱系疾病之所以得名，是因为这个疾病的诊断同时需要具备视神经和脊髓部分的炎症反应。退一步说，假设唐敏真的是aqp4抗体阴性的nmo患者，那她也应该表现出脊髓炎的症状才对。但她目前并没有任何脊髓炎的迹象——不管是影像学还是实际的症状都一律欠奉。在这种条件下，要认定唐敏是nmo患者……这是完全不可能的事情。
  “最近的一次mri扫描也证实她并没有脊髓炎症的迹象。”孙立恩补充道，“aqp4抗体阴性的nmo患者，首先要符合nmo的条件才对吧？”
  “这我就不清楚了。”帕斯卡尔博士很光棍的说道，“反正既然你现在没有什么其他特别有价值的想法，那为什么不考虑考虑呢？至少给她做两次血浆置换看看嘛。”他看着放在桌上的病例，显得有些无奈，“就算血浆置换没有效果，她的情况也不会更糟。这至少是个有依据的治疗方向不是么？”
  第746章 大胆假设
  血浆置换是一条值得尝试的路子，对于这一点，孙立恩倒是非常认同。
  等待基因检测结果出炉以前，唐敏的治疗必然会停滞下来。对于她自己来说，这可能是个好事，但她的家长可不一定会这么认为。
  血浆置换本身也是一个有风险的治疗项目，在平衡治疗可能取得的积极结果和附带伤害之前，孙立恩也说不准应不应该进行这项治疗。
  “我看伊莎贝拉今天压力不小啊。”这边的事情谈完了，孙立恩转而和帕斯卡尔博士聊起了家常，“出什么事了？”
  帕斯卡尔博士明显不太愿意详谈这里面的破事儿，他只是苦笑着摇了摇头道，“一些破事儿而已，虽然不是什么特别麻烦的问题，但是处理起来非常的耗费精力……”他隔着墙壁，朝着自己的妻子送去了一个同情的目光，“这件事情已经折腾伊莎好几天了。”
  又聊了几句，孙立恩眼看时间大概差不多了，于是从沙发上站了起来。“这个病例就先留在你这里……我明白老帕你现在搞科研工作也挺忙的，但是如果能抽出时间来，还是去院里面盯着点。”
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  等孙立恩开着车从学校回到医院的时候，刚刚好过了中午吃饭的时间。
  战军在学校门口花了两条中华布置下的“观察哨”很忠实的履行了自己的职责——他们在孙立恩的车驶入学校时，就和战军联系过了。
  而联系的后果则是孙立恩下楼准备开车走的时候，碰见了拎着食盒的战军。战军一脸不爽的抒发了一番孙立恩最近这段时间都不来找他的郁闷心情，然后强行塞给了孙立恩一个“食盒”。
  盒子里装着孙立恩以往最喜欢点的红烧肉炖土豆，还有包括烤鱼和爆炒鸡腿肉在内的七八样硬菜。整个食盒的尺寸简直和电脑机箱差不多大，十厘米高的食盒足足有六层，而且战军还用一个两升左右的旅行用不锈钢保温瓶装了整整一壶排骨莲藕汤。
  “到冬天了，吃点好东西养养膘，这样也不容易生病。”战军把食盒塞给孙立恩之后，又觉得他可能搬起来并不太方便，于是他又把食盒抢了回来，然后重新塞进了沃尔沃的后备箱里。“当医生的要是生了病，那还怎么给别人看病啊？”
  道理虽然说的挺对，但是孙立恩就是觉着不对劲。重达五公斤的食盒，以及两升排骨莲藕汤……这是战军憋着劲要把自己塞个胃穿孔出来不成？
  “你肯定吃不完这么些，回去跟你的同事们分一分。”战军恰到好处的解释了一下自己带一堆食物给孙立恩的用意，“碗筷我都放到袋子里了——新买的，刚刚才洗过。用完了之后你直接给我打个电话，我正好去四院的时候再顺手拿回来。”
  “你去四院？”孙立恩奇道，“干啥去？”
  “我哥昨天上午住的院，在神内做做检查。”战军笑眯眯的拍了拍孙立恩的肩膀，“他还惦记着要请你喝顿酒呢。”
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  回到了医院，孙立恩扛着大包小包下了车。然后毫不客气的征用了停在综合诊断中心大厅里的一张轮椅，费了九牛二虎之力才把这一顿丰厚的战略储备物资送到了办公室里。
  医生们的午饭一般都吃的比较……分散。不管是从时间上还是从空间上，大家的进食都比较分散。问了一圈之后，孙立恩发现，自己的治疗组里，徐有容在手术室里支援一台神外手术，周策正在肾内准备主任查房。袁平安和布鲁恩博士倒是还没吃饭——他们两个正在研究文献。
  三个人吃这么多东西，那也是肯定吃不完的。孙立恩当即决定，把二组的医生们也统统拉过来一起吃饭。
  “这味道真不错。”平时不怎么喜欢和人聊天的马永芳医生在喝到了排骨汤之后，顿时双眼都亮了起来。她有些激动的朝着孙立恩问道，“孙医生，这汤是哪儿买的？店的名字能不能发给我？”
  “和云鹤的排骨汤味道差不多了。”王国南一边喝着汤，一边点头赞扬道。对一个云鹤出身的医生来说，对排骨汤最高的赞誉就是“和云鹤的味道差不多”。就像是金城人表扬外地出售的牛肉面的最高赞誉是“和金城居民区的普通店铺味道差不多”一样。
  陈学荣医生今天也不在组里——他请假回老家了。而原因则让人有些叹息，据说是因为陈医生的祖母去世了。
  张教授吃的不算多，他倒是更喜欢看布鲁恩吃饭大开大合的模样。他一边用汤勺慢慢接了半勺汤放进嘴里，一边用左手拿着的纸巾擦着从嘴唇旁漏出来的排骨汤。喝了几口之后，张教授放下勺子对孙立恩问道，“唐敏的问题，你们搞的怎么样了？”
  “目前已经有了两……三个方向的猜测。都还需要进行验证。”孙立恩放下了手里的筷子，对张智甫教授认真道，“一个是遗传病，这个我们已经取样送检了，全基因对照结果大概两周能出来。第二个则是肿瘤，这个方面我准备等遗传病的检测结果呈阴性之后再考虑做第三次活检——从视神经上取样。第三个方向是我今天去问了主任之后才明确的……”他顿了顿，想起张教授大概还没见过老帕之后解释道，“就是本来应该主持咱们综合诊断中心工作的帕斯卡尔博士，他是免疫学方面的专家。”
  “你是说……唐敏的病还有可能是因为免疫方面的问题？”张智甫教授皱了皱眉头，然后他叹了口气，“要是有这么简单就好了。你打算怎么做，再来一次激素冲击？”
  “不……”孙立恩摇了摇头，“帕斯卡尔博士认为唐敏有可能是apq4阴性的nmo，她对冲击治疗的反应可能会很差。我想对她做两次血浆置换，看看效果。”
  “治疗费用上不用担心，反正有武田在。”张教授有些迟疑的点了点头，“血浆置换的风险虽然有，但是至少比活检更可控一点。”他抬起头看着孙立恩问道，“可是……你真的认为她可能是免疫疾病么？”
  “可能性很低。”自己同事之间说话，孙立恩也不打算藏着掖着，他直接摇头道，“全身性免疫疾病无法解释她的病变主要集中在神经系统的原因，而nmo的诊断就更说不通——她也没有脊髓炎的症状。”
  “nmo的患者总数还不够多，我们还是应该保持一个相对比较开放的态度看待。”张教授想了想后，点着桌子问道，“也许这是一个切入点？”
  “切入点？”孙立恩有些困惑，而其他还在吃饭的医生们也开始停下了手里的动作一起困惑，“从抗体上切入？”
  袁平安忽然问道，“nmo的机制是apq4抗体攻击神经上的apq4蛋白，导致细胞胶质增生对吧？”
  作为第一诊断组里文献阅读量最大的医生，袁平安在这个时候提问其实更像是自问自答。他没有等别人的回答，而是自己提出了第二个假设，“如果那些低信号区域确实不是占位病变，而是和nmo一样的间质细胞水肿，而她又完全不符合nmo的定义……那就说明这种疾病至少应该和nmo共享有一部分的路径通道——它们很可能都和apq4蛋白有关系。”
  第747章 aqp4蛋白
  讨论疾病本身的时候，孙立恩至少还能插得上话。但当讨论深化到致病机制和特殊通道蛋白上的时候，孙立恩就彻底两眼一抹黑，彻底摸不着头脑了。
  好在袁平安描述的时候也带着一些解释，这至少让孙立恩还能稳稳当当的坐在座位上，而不至于赶紧打开手机开始搜索各种关键词。
  aqp4蛋白全名为“水通道蛋白4”（aquaporin 4，aqp4），它是中枢神经系统内重要的水通道蛋白之一，除了在海马、视上核和室旁核等部位的少数神经元上有分布以外，主要表达在星形胶质细胞和室管膜上皮细胞中。
  星形胶质细胞是神经系统的间质细胞，而室管膜上皮细胞则位于脑室和脊髓中央管壁表层，参与构成脉络组织。
  aqp4蛋白除了参与脑脊液吸收分泌、吸收等中枢神经系统内水代谢平衡的调节外，还能够影响星形胶质细胞的迁移和胶质疤痕的愈合；影响神经信号的传到；调节星形细胞对k+和谷氨酸的重摄取；改变神经元递质的释放；参与突触以及细胞间隙连接的形成等等作用。从目前的研究结果来看，aqp4蛋白不光是影响中枢神经系统内水和电解质平衡的关键因素，同时也是决定星形胶质细胞结构功能的重要分子基础之一。
  1998年，agre在人类红细胞上发现了水通道蛋白1（aqp1），并且因此获得了2003年或被而化学奖之后，aqp家族被人们一个接一个的发现。这为人类研究水分子透过细胞膜磷脂双层的分子机制，也为aqp家族结构和功能的深入研究揭开了徐母。从目前发现的aqp家族蛋白质来看，一共有两大类分类模式。一种是按照其运转特性，所有的aqp蛋白可以被分类为水特异性和非特异性。另一种则是按照其通透性能否被hg2+所抑制，分为汞敏感和汞不敏感两类。
  而aqp4则是目前已知的所有aqp蛋白中，唯一对汞不敏感的高特异性水通道蛋白，也是哺乳动物中枢神经系统内最重要的aqp蛋白之一。
  根据目前的研究，aqp4主要在星形胶质细胞内表达，并且呈极性分布的状态。微血管足板侧的aqp4表达量是非足板侧的十倍左右。
  这种独特的高特异性水通道蛋白通常以四聚体的形式发挥生物学效应，它对水的通透性是其他aqp蛋白的三到四倍，其主要生理功能是介导水分子跨生物膜运转，维持体液和渗透压平衡，调节脑脊液形成。而在病理方面，它主要参与脑水肿的形成和消除。
  而袁平安提出的设想，就是基于aqp4的病理影响以及极性分布所作出的大胆推断。
  “aqp4在大脑内并非普遍高表达，星形胶质细胞和室管膜内皮细胞上的aqp4细胞含量是明显高于其他区域的。”袁平安解释起了自己的推断原因。“除了海马、视上核和室旁核的神经细胞上有一些表达以外，其他区域的神经细胞是没有或者低aqp4表达的。”
  这个研究成果之前袁平安已经解释过了，而孙立恩则突然想起了什么似的，从一旁的凳子上抓起了一本装订好的病例开始翻阅起来。很快，他就在里面找到了自己想看的内容——唐敏的颅内低信号区确实也包括了海马，视上核和室旁核的部分。只不过因为低信号区包括的范围实在是有些太大，所以他们一开始都没有注意到这一点。
  这个假设，好像突然之间有那么一点靠谱了。
  “而且，aqp4蛋白还会影响到星形胶质细胞的迁移，从而影响到大脑修复的速度。”袁平安继续道，“也许这就能解释为什么唐敏在接受了活检之后，出现了比较严重的后遗症。”
  唐敏两次接受活检的位置都是额叶，而额叶在处理初级运动上有着重要意义。孙立恩都没有往这里发散过思维，他甚至到现在都觉得，脚部活动不便是对额叶穿刺取样活检的常见后遗症。
  “你刚刚手，aqp4蛋白影响脑脊液的生成和吸收？”孙立恩琢磨到这里，忽然抓住了一个重点，他抬头望着袁平安道，“唐敏是做过侧脑室引流的，同时还有小脑扁桃体疝。这说明她之前肯定是有顽固而且严重的脑积水——会不会也是因为aqp4蛋白出了问题？”
  “无法排除这种可能，而且甚至可以说可能性很大。”袁平安兴致勃勃的点了点头，“aqp4蛋白本身就对脑积水有重要意义，无法明确原因的顽固性自发性脑积水，确实有可能是因为患者的aqp4蛋白出了问题。”
  两天了，对唐敏的诊断终于有了一个看上去靠谱的发展方向。这个突然的进展让孙立恩甚至有些战栗般的激动。影像学证据，活检后遗症和脑积水都得到了一个统一的解释，这让袁平安的假设一下和之前的三条猜测站在了统一起跑线上。它们都能够解释唐敏的病情，这也就意味着aqp4蛋白相关问题在这一刻具备了被核实的价值。
  张智甫教授听完了孙立恩和袁平安的对话之后，若有所思的沉默了一会后问道，“那么，她的aqp4蛋白，究竟出了什么问题呢？”
  这个问题就像是一记重锤砸在了空气里。袁平安和孙立恩你看看我，我看看你，半天之后才一起摇了摇头，“这个……我们也不知道。”
  aqp4蛋白是一种特异性水通道蛋白，它能够快速介导水分子进出细胞。但这种蛋白究竟发生了什么，才能导致唐敏目前的症状，这一点孙立恩和袁平安都不知道。
  状态栏提示不到这么微观的地步，而现有的文献之中，似乎也并没有aqp4蛋白致病的先例。
  “或者还有一种可能……”张智甫教授继续说道，“aqp4蛋白本身也并不是导致她生病的直接病因，它只是通过某种方式正在影响真正致病的因素。”
  这个假设就更广泛了。孙立恩对此一无所知，而相对了解多一点的袁平安则挠了挠头，“aqp4蛋白好像是能够降低胶质细胞瘤的侵袭能力来着……总不能还是胶质细胞瘤吧？这么多个区域的占位病变，怎么看也不像是降低了侵袭能力之后的结果啊。”
  “假设是有了，但你的假设还需要完善。需要花费大量的精神和时间去完善。”张智甫教授看上去似乎对袁平安的aqp4蛋白理论很有兴趣。“但是，你还是得再考虑一下，是去完善这个假设，还是优先解决其他问题。毕竟，研究和课题的时间相对充裕，但唐敏……她可能没有这么多时间了。”
  第748章 可能性
  时间，是这次病例中的另一个关键。
  唐敏的症状又开始了进展——今天上午的mri提示之前的低信号区又有扩大的迹象。影像科的医生对比了半天，这才确定之前两个低信号区都扩张了大概一毫米左右。
  虽然影像学上所有进展，但唐敏目前自己倒是没有表现出什么不适。她还和往常一样，情绪低落但状态还行。可是影像学上的进展让所有关心着她病情进展的医生们心里都“咯噔”了一下。